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深入解析T-DXd的疗效之谜。
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“会当凌终点，一览众山小”，这句流传千古的名句，源自唐代诗东说念主杜甫的精品《望岳》。在杜甫的后生时期，他北游至王人、赵（今河南、河北、山东等地），并在泰山的路径中创作了这首诗。它不仅无邪地勾画出泰山的恢弘壮不雅，更潜入地抒发了一种勇攀岑岭、俯视一切的东说念主生不雅，以及自食其力、胸宇寰宇的满腔关心。这种“泰山精神”激勉着东说念主们在各自的边界不断追求稀奇和向上。
在乳腺癌疗养边界，T-DXd的探索之旅恰是对“泰山精神”的当代评释。从DB03（HER2阳性）的冲破性进展，到DB04（HR+/HER2低抒发）和DB06（HR+/HER2超低抒发）的深入探索，每一步都是对极限的挑战。在DB03研究中，T-DXd组的中位无进展生计期（mPFS）和从立时候组到下一疗养进展或示寂的PFS（mPFS2）疗效数据划分达到了28.8个月（2022 SABCS）和45.2个月（2024 ASCO），这一树立令东说念主谨防。T-DXd为何能够获取如斯权臣的疗效？患者为何会出现疾病进展？又是若何将mPFS2的工夫延迟至45.2个月？以及能否进一步晋升疗效，改善患者的预后？带着这些问题，医学界肿瘤频说念特邀湖南省肿瘤病院欧阳取长老师深入解析T-DXd的疗效之谜，以飨读者。
结构之好意思：T-DXd的分子精工铸就疗效稀奇之基
T-DXd的稀奇疗效，植根于其药物结构的精妙筹划。这款基于DXd-ADC平台筹划的靶向HER2 ADC药物，以其优化的可裂解四肽贯穿子和高细胞毒性的拓扑异构酶I扼制剂DXd为中枢，展现出了前所未有的抗癌后劲。其药物抗体比(DAR)高达8，确保了在细胞内药物浓度的高效性，而其贯穿子的可裂解性和细胞膜的通透性则共同促进了跨膜的旁不雅者效应[1]，使得T-DXd在药代能源学和药效学上的上风权臣，为临床期骗奠定了坚如磐石的基础。
在HER2阳性晚期乳腺癌的疗养边界，T-DXd在DB03研究中大放异彩，这项关键的III期临床教悔，头怨家对比了T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线疗养中的疗效和安全性。
图1 DB03研究筹划
DB03研究在2022年SABCS大会上公布的数据令东说念主谨防：T-DXd疗养组的mPFS达到了历史性的28.8个月，是T-DM1组的4倍之多；中位总生计期（mOS）其时虽未达到，却已显露出统计学权臣性（p=0.0037）；客不雅缓解率（ORR）高达78.5%，是T-DM1组的2倍多；而彻底缓解（CR）率更是达到了21.1%，意味着超越五分之一的患者结束了肿瘤的影像学彻底隐藏，彰显了T-DXd在疾病情势和疗养后劲上的稀奇进展 [2]，奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线疗养法度地位。
图2 2022年SABCS大会DB03研究更新疗效数据
2024年ASCO年会上公布的mOS和mPFS2数据，进一步印证了T-DXd的始终疗效。T-DXd疗养组的mOS延迟至52.6个月，接近CLEOPATRA研究中一线疗养的生计数据，mPFS也更新至29.0个月，这亦然T-DXd在抗HER2疗养中的又一次冲破，进一步巩固了其在HER2阳性晚期乳腺癌二线疗养中的优选地位[3] 。
图3 2024年ASCO年会DB03研究更新mOS数据
在DB03研究中，尽管T-DXd展现了28.8个月的mPFS这一令东说念主饱读动的后果，咱们仍需正视部分患者不得不面对的疾病进展推行。但但愿之光并未灭火，T-DXd组的mPFS2达到了更为稀奇的45.2个月。T-DXd组患者出组后，有超越一半（52.1%）的患者后续收受了T-DM1疗养，超越1/3（36.1%）的患者收受TKI疗养[3] ，这一发现不仅预示着T-DXd的疗效上风不错在后续其他成例抗HER2疗养中得到延续，也为咱们提供了深入探讨的空间：若何进一步晋升T-DXd的疗效，以及若何面对肿瘤细胞对疗养产生耐药性的难题。
图4 DB03研究更新研究者评估mPFS2数据及教悔后全身抗肿瘤疗养
破冰前行：揭秘T-DXd耐药之障
肿瘤细胞通过一系列复杂的机制对药物产生耐药性，这不仅落幕了疗养效果，也影响了患者的生计率和生活质料。面对这一难题，咱们的政策是深入了解T-DXd耐药的机制，以便制定更有用的疗养政策。
为了揭示T-DXd原发性和继发性耐药的机制，DAISY研究对患者耐药关连的生物标记物进行了深入的探索性分析。这项研究说明基线再行活检落幕，将患者分为HER2过抒发、HER2低抒发和HER2零抒发三个队伍[4]，为咱们提供了探索T-DXd耐药性的新视角。
既往公布落幕发现，即使在肿瘤细胞中检测到T-DXd的存在，部分耐药患者并未骄傲出预期的疗效，这指示T-DXd可能存在其他未知的耐药机制。这些发现不仅为咱们提供了新的研究场地，也为咱们提供了克服耐药、进一步晋升疗效的但愿。
图5 T-DXd耐药后，部分患者HER2抒发水平下跌，仍有部分患者肿瘤细胞可继承T-DXd
在DAISY研究的引颈下，T-DXd耐药性的内在机制得到了深入探究，通过对基线和耐药阶段的肿瘤组织进行全外显子基因测序分析，发现了耐药性的复杂性。在89例基线活检中，除了ERBB2基因的扩增外，并未发现其他启动基因变异与T-DXd耐药性权臣关连。然则，在21例耐药样本中，不雅察到14%的样本出现了SLX4突变，这一发现，以及SLX4千里默细胞中DXd 80%有用浓度的加多，为咱们提供了T-DXd耐药性的新视力。
图6 T-DXd的耐药机制探索
此外，尽管T-DXd对肿瘤免疫微环境的合座影响尚未明确，但在HER2过抒发的患者群体中，T-DXd疗养后PD-L1水平的权臣裁减（n=18，p=0.002），默示了可能存在的免疫微环境与耐药性之间的酌量。
图7 T-DXd对肿瘤免疫微环境的影响动漫 在线
2024 ESMO大会中公布的生物标记物补充分析落幕，进一步揭示了ERBB2基因抒发的空间漫衍与T-DXd应答之间的非权臣性(p=0.39)；对与疗养前配对的耐药冰冻活检进行WES(n=17)，在至少3份样本中检测到启动基因/位点变异，耐药时(围聚曲妥珠单抗联接位点)检测到1个ERBB2突变(D582N)，但基因组变异与T-DXd耐药之间无权臣关连性（p-adj>0.05）；对突变特征进行分析，SBS15(颓势性DNA错配设立)和SBS18(氧化应激)与T-DXd的应答权臣关连[5] 。
图8 T-DXd耐药时的基因组变异
瞻望将来：政策改进引颈疗效新篇章
DAISY研究的生物标记物分析强调了精确医疗在将来发展中的蹙迫性，尤其是在分子层面。面对T-DXd疗养后的耐药性挑战，现在的疗养选拔相对有限。DB03研究骄傲，后续疗养主要依赖于T-DM1、TKI和曲妥珠单抗等抗HER2疗法，这为T-DXd疗养后的抗HER2疗养提供了有劲的参考，标明持续使用其他抗HER2疗养依然能保证患者的始终自如生计。
尽管现在对于T-DXd耐药后的疗养选拔费劲大边界的临床研究，但正在探索的多种政策，包括ADC序贯疗养、王人集疗法、新ADC药物的迷惑以及个体化疗养，都为咱们提供了新的疗养场地。
2023年SABCS大会上公布的A3真确寰宇研究揭示了在HR+/HER2-晚期乳腺癌和TNBC东说念主群中不同ADC药物的交叉耐药性互异。数据骄傲，若是后线使用不同靶点抗体、交流载药ADC，其交叉耐药发生率（30%）在数值上低于不同靶点抗体、不同载药ADC（48.9%），以及交流靶点抗体、交流载药ADC（57.1%）和交流靶点抗体、交流载药ADC（66.7%），这一发现指示更换ADC序贯疗养时应选择不同靶点或有用载荷的ADC药物，而更换靶点大约优于更换载药[6] 。举例，Dato-DXd，一种基于DXd平台筹划的靶向TROP2的ADC药物，正在一项II期研究中评估Dato-DXd序贯T-DXd或T-DXd序贯Dato-DXd疗养在HER2低抒发局部晚期不行切除或升沉性乳腺癌患者中的疗效，其方针恰是通过更换ADC的靶点来评估ADC序贯疗养的有用性[7]。
此外，有临床研究正在评估T-DXd疗养后患者的不同疗养决策对其预后的影响，举例ARX788的II期ACE-Breast-03临床研究旨在评估ARX788用于既往收受过T-DXd疗养的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性 [8] 。这些研究落幕一朝公布，有望为处理T-DXd耐药问题提供更多的科学依据。通过检测生物标记物，研究东说念主员不错更深入地揭示T-DXd的耐药机制，进而迷惑出更精确的对策来克服耐药性，为患者带来愈加个性化和更为有用的疗养决策。
回归
T-DXd当作一种靶向HER2的ADC药物，在乳腺癌疗养边界也曾获取了冲破性的疗效，而跟着将来T-DXd疗养线数的前移和使用群体的加多，耐药问题也将成为T-DXd需要濒临的挑战之一。DAISY研究的后果标明，T-DXd的耐药性可能与多种身分关联，包括HER2抒发的裁减、DXd细胞毒性的变化、肿瘤免疫微环境的影响，以及ERBB2基因的突变，尤其SBS15（颓势的DNA错配设立）和SBS18（氧化应激）这两种突变特征与T-DXd的反馈权臣关连。这些发现将来疗养政策的发展场地提供了一定参考价值：必须选择更精确、个性化的要领来应答耐药性。这预示着，将来的疗养政策将需要基于对耐药机制的深入研究和监测，以优化T-DXd的疗效，并改善患者预后。精确医疗和个性化疗养将成为主流，疗养决策将说明患者的耐药机制和生物标记物的检测落幕量身定制。尽管现在的疗养选拔有限，但正在探索的政策，如ADC药物的序贯疗养、王人集疗法、新ADC药物的迷惑和个体化疗养，在更好地均衡疗效与反作用中，为患者带来更长更自如生计。通过这些不懈的探索和履行，医学界正用功攀高新的岑岭，致力于于于为患者提供更有用、更个性化的疗养决策，这恰是对不断追求稀奇和向上的当代“泰山精神”的最好评释。
众人简介
欧阳取长 老师
湖南省肿瘤病院乳腺内科主任、主任大夫、医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌众人委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员
中国大夫协会肿瘤专科委员会乳腺癌学组常务委员
国度抗肿瘤药物临床期骗监测众人委员会委员
国度肿瘤质控中心乳腺癌众人委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专科委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专科委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通信编委
Journal of Clinical Oncology汉文版编委
《肿瘤药学》副主编
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参考文件：
[1]Nakada T， Sugihara K， Jikoh T， et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate， [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a)， for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.
[2]Hurvitz SA， Chung WP， Im SA， et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized， phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.
[3]Hamilton E， Hurvitz S， Im S， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
[4]Mosele F， Deluche E， Lusque A， et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Jul 24.
[5]Mosele FM， Lusque A， Dieras V， et al. Unraveling the mechanisms of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan （T-DXd）: supplementary biomarker analyses from DAISY trial. 2024 ESMO. 343MO.
[6]Abelman OR， Spring ML， Fell G， et al. Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer (A3 study): Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.2023 SABCS. PS-08-03.
[7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06533826
[8]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04829604
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